암 치료의 영역에서, 항체 - 약물 컨쥬 게이트 (ADC)는 유망한 치료 접근법으로 부상했습니다. ADCS는 단일 클론 항체의 특이성을 작은 분자 약물의 세포 독성과 결합하여, 건강한 조직의 손상을 최소화하면서 강력한 약물을 암 세포에 직접 전달하는 것을 목표로합니다. 펩티드 링커는 항체와 페이로드를 연결하기 때문에 ADC 설계에서 중요한 역할을하며, 이들의 특성은 암 세포에 대한 ADC의 선택성 및 효능에 크게 영향을 줄 수 있습니다. ADC 공급 업체를위한 펩티드 링커로서, 나는 암 세포에 대한 ADC의 선택성을 향상시키기 위해 펩티드 링커를 설계하는 방법에 대한 통찰력을 공유하고 싶습니다.
ADC에서 펩티드 링커의 역할 이해
펩티드 링커는 ADC에서 다수의 기능을 제공한다. 첫째, 이들은 항체와 세포 독성 약물 사이에 안정적인 연결을 제공하여 약물이 혈류에서 순환하는 동안 항체에 부착 된 상태를 유지합니다. 둘째, 그들은 목표 부위에서 약물의 방출을 제어 할 수 있습니다. 우물 - 설계된 펩티드 링커는 전신 순환에서 안정적이어야 조기 약물 방출을 방지하여 표적 독성을 유발할 수 있습니다. 동시에, 세포 독성 페이로드를 방출하기 위해 암 세포 내 또는 근처의 특정 조건 하에서 절단 가능해야한다.
절단 가능한 펩티드 링커 설계
ADC의 선택성을 향상시키기위한 가장 일반적인 전략 중 하나는 분열 가능한 펩티드 링커를 설계하는 것입니다. 이들 링커는 암 세포 또는 종양 미세 환경에서 과발현 된 효소에 의해 절단 될 수있다.
효소 - 민감한 링커
많은 암 세포는 카셉 신과 같은 특정 프로테아제를 과발현합니다. Cathepsins는 단백질 분해 및 항원 제시를 포함하여 다양한 세포 과정에 관여하는 리소좀 프로테아제의 패밀리입니다. 카 텝신에 의해 인식되는 특정 아미노산 서열을 함유하는 펩티드 링커는 설계 될 수있다. 예를 들어, Val -CIT Dipeptide 서열은 잘 알려진 Cathepsin- 민감한 링커입니다. VAL -CIT 링커가있는 ADC가 암 세포에 들어가 리소좀에 도달하면 Cathepsins는 링커를 절단하여 세포 독성 약물을 방출 할 수 있습니다.
우리 회사는 제공합니다CIT -VAL -CIT -PABC- 어머니Val -CIT 링커가 특징입니다. PABC (P -Aminobenzyloxycarbonyl) 스페이서는 종종 펩티드 링커와 함께 사용된다. Cathepsins에 의한 Val -CIT 결합의 절단 후, PABC 부분에서 자기 - 면제 반응이 발생하여 세포 독성 약물 MMAE (모노 메틸 오리 스타 틴 E)의 효율적인 방출을 초래한다. 이 설계는 암 세포로의 약물 전달을 허용하여 ADC의 선택성을 향상시킵니다.
pH- 민감한 링커
종양 미세 환경은 종종 정상 조직에 비해 더 낮은 pH에 의해 특징 지어집니다. pH- 민감한 펩티드 링커는이 차이를 활용하도록 설계 될 수 있습니다. 이들 링커는 산성 pH 값에서 구조적 변화 또는 절단을 겪을 수있다. 예를 들어, 히스티딘 잔기를 함유하는 일부 펩티드 링커는 낮은 pH에서 양성자를 만들 수 있으며, 링커의 구조를 변화시키고 약물 방출을 촉진시킬 수있다.
비 절단 가능한 펩티드 링커 설계
절단 가능한 링커 이외에, 비 절단 가능한 펩티드 링커는 또한 ADC 설계에서 장점을 갖는다. 비 절단 가능한 링커는 전체 ADC가 암 세포에 의해 내재화되고 리소좀에서 분해 될 때까지 손상되지 않은 상태로 유지된다. 그런 다음 항체 - 링커 - 약물 복합체가 분해되어 약물을 방출합니다 - 링커 컨쥬 게이트. 이 접근법은 약물 - 링커 컨쥬 게이트가 여전히 일부 세포 독성 활성을 유지하는 경우에 유리할 수 있습니다.
우리의fmoc -val -cit -pab -oh절단 가능 및 비 절단 가능한 링커의 합성에 사용될 수 있습니다. FMOC (9- 플루오레 닐 메틸 록시 카르 보닐) 그룹은 펩티드 합성에서 일반적인 보호 그룹이며, Val -CIT -PAB 구조는 링커 설계의 유연성을 제공한다.
표적화 모이어티를 펩티드 링커에 통합합니다
ADC의 선택성을 향상시키는 또 다른 방법은 추가 표적 모이어티를 펩티드 링커에 통합하는 것입니다. 이들 모이어 티는 암 세포에서 과발현 된 특정 수용체 또는 항원에 결합하여 ADC가 표적에서 집으로 향하는 능력을 더욱 향상시킬 수있다.
예를 들어, 우리는 암 - 특이 적 수용체에 대해 높은 친화력을 갖는 소분자 리간드와 펩티드 링커를 변형시킬 수있다. 이 리간드 - 변형 된 링커는 ADC의 암 세포에 대한 결합 특이성을 증가시켜보다 효율적인 내재화 및 약물 전달을 초래할 수있다.
링커 친수성 및 약동학
펩티드 링커의 친수성은 또한 ADC의 약동학 및 선택성에 영향을 줄 수있다. 친수성 링커는 혈류에서 ADC의 용해도를 향상시켜 응집의 위험을 줄이고 순환 시간을 개선 할 수 있습니다. 한편, 소수성 링커는 암 세포에 의한 ADC의 내재화를 향상시킬 수있다.
우리는 제공합니다DBCO -PEG4- 산, PEG4 (4 개의 반복 단위를 갖는 폴리에틸렌 글리콜) 모이어 티는 친수성 스페이서이다. DBCO (Dibenzocyclooctyne) 그룹은 클릭 화학 반응에 사용하여 항체 및 약물에 대한 링커를 결합 할 수 있습니다. PEG4 스페이서는 ADC의 용해도 및 약동학 적 특성을 개선하여 암 세포에 대한 그의 선택성을 향상시킬 수있다.
링커 길이와 유연성을 통한 최적화
펩티드 링커의 길이와 유연성은 ADC 설계에서 중요한 요소입니다. 너무 짧은 링커는 항체의 표적 항원에 대한 항체의 결합을 멸균 할 수있는 반면, 너무 긴 링커는 유연성과 잠재적 인 대상 상호 작용을 증가시킬 수있다.
펩티드 링커의 길이와 유연성을주의 깊게 조정함으로써, 우리는 ADC의 결합 친화력 및 선택성을 최적화 할 수있다. 계산 모델링 및 시험 관내 결합 분석법을 사용하여 다른 링커 길이 및 형태를 스크리닝하여 최적의 설계를 찾을 수 있습니다.
결론
암 세포에 대한 ADC의 선택성을 향상시키기 위해 펩티드 링커를 설계하는 것은 복잡하지만 보람있는 작업입니다. 절단 성, 모이어 티, 친수성, 길이 및 유연성과 같은 요인을 고려함으로써, 우리는 ADC의 효능 및 안전성을 향상시키는 펩티드 링커를 개발할 수있다.
ADC 공급 업체의 펩티드 링커로서, 우리는 암 연구 및 약물 개발 분야에서 고객의 다양한 요구를 충족시키는 고품질 펩티드 링커를 제공하기 위해 노력하고 있습니다. 귀하가 당사 제품에 관심이 있거나 ADC 프로젝트에 대한 잠재적 링커 설계에 대해 논의하려면 조달 및 추가로 저희에게 연락하도록 초대합니다. 우리는 암과의 싸움을 발전시키기 위해 당신과 협력하기를 기대합니다.
참조
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