항체-약물 접합체(ADC)는 단일클론 항체의 특이성과 세포독성 약물의 효능을 결합한 유망한 표적 암 치료법으로 부상했습니다. 펩타이드 링커는 ADC에서 항체를 세포독성 페이로드에 연결하는 중요한 역할을 합니다. 이는 순환 중인 접합체의 안정성을 보장할 뿐만 아니라 표적 부위에서 페이로드의 방출에도 영향을 미칩니다. 펩타이드 링커에서 흔히 간과되는 측면 중 하나는 ADC 제형의 점도에 대한 영향이며, 이는 이러한 복합 치료제의 제조, 보관 및 투여에 큰 영향을 미칠 수 있습니다.
ADC 및 펩타이드 링커의 기본 이해
ADC는 단일클론항체, 세포독성 약물, 링커의 세 가지 주요 구성요소로 구성됩니다. 이 항체는 암세포의 특정 항원을 표적으로 삼아 세포독성 페이로드를 종양 부위에 직접 전달합니다. 펩타이드 링커는 생분해성, 유연성 및 종양 미세환경 내의 특정 효소에 의해 절단되는 능력으로 인해 일반적으로 사용됩니다.
펩타이드 링커에는 절단 가능한 링커와 절단 불가능한 링커의 두 가지 주요 유형이 있습니다. 발린-시트룰린(Val-Cit) 서열을 포함하는 것과 같은 절단 가능한 링커는 종양 세포의 프로테아제에 의해 가수분해되어 세포독성 약물을 방출하도록 설계되었습니다. 반면에 절단 불가능한 링커는 전체 ADC가 세포 내에서 내부화되고 분해될 때까지 그대로 유지됩니다.
ADC 제제에서 점도의 중요성
점도는 ADC 제제의 중요한 물리적 특성입니다. 점도가 높으면 여과, 충진, 동결건조 등 제조 공정 중에 문제가 발생할 수 있습니다. 이는 또한 시간이 지남에 따라 제제의 안정성에 영향을 미쳐 ADC의 응집 및 침전으로 이어질 수 있습니다. 또한, 고점도 제제는 투여가 어려워 환자에게 통증과 불편함을 줄 수 있습니다.
반면, 저점도 제제는 일반적으로 취급 및 투여가 더 쉽습니다. 보다 효율적으로 필터링하여 오염 위험을 줄일 수 있습니다. 또한, 저점도 제제는 주사 부위 반응을 일으킬 가능성이 적어 환자 순응도가 향상됩니다.
점도에 대한 펩타이드 링커의 효과
펩타이드 링커의 구조와 구성은 ADC 제형의 점도에 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 고려해야 할 몇 가지 주요 요소는 다음과 같습니다.
소수성
소수성 펩타이드 링커는 ADC 제형의 점도를 증가시키는 경향이 있습니다. 이는 링커와 항체 또는 페이로드 사이의 소수성 상호작용이 응집체 및 고차 구조의 형성으로 이어질 수 있기 때문입니다. 예를 들어, 긴 알킬 사슬이나 방향족 그룹을 포함하는 링커는 점도 증가를 유발할 가능성이 더 높습니다.
우리의아세틸라인-Val-Cit-Cit-MIGHT상대적으로 소수성인 아세틸렌 그룹을 포함하는 절단 가능한 링커입니다. 이 링커는 종양 미세환경에서 세포독성 약물인 MMAE를 효율적으로 방출하도록 설계되었지만, 이 링커의 소수성 특성으로 인해 적절하게 제형화되지 않으면 점도가 증가할 수 있습니다.
요금
펩타이드 링커의 전하는 ADC 제형의 점도에도 영향을 미칠 수 있습니다. 양전하 또는 음전하를 띤 링커는 항체 또는 페이로드의 하전된 기와 상호작용할 수 있으며, 이로 인해 제제 내 정전기 상호작용이 변경됩니다. 예를 들어, 양전하를 띤 링커는 항체의 음전하를 띤 영역과 상호작용하여 분자를 더 가깝게 만들고 점도를 증가시킬 수 있습니다.
DBCO-PEG4-산음으로 하전된 산성 그룹을 포함하는 링커입니다. 이 링커의 전하는 ADC의 전체 전하 분포에 영향을 미칠 수 있으며 잠재적으로 점도에 영향을 미칠 수 있습니다.
길이와 유연성
펩타이드 링커의 길이와 유연성은 ADC 제제의 점도를 결정하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. 링커가 길수록 더 자유롭게 이동하고 제제의 다른 구성 요소와 상호 작용할 수 있어 얽힘이 증가하고 점도가 높아질 수 있습니다. 대조적으로, 더 짧고 더 단단한 링커는 더 컴팩트하고 덜 점성인 제형을 생성할 수 있습니다.
Fmoc-발-시티-PAB-OHADC에서 일반적으로 사용되는 비교적 짧은 펩타이드 링커입니다. 더 짧은 길이와 특정 구조로 인해 더 길고 유연한 링커에 비해 점도가 낮아질 수 있습니다.
점도 제어 전략
ADC 제제의 점도를 최적화하기 위해 몇 가지 전략을 사용할 수 있습니다.
링커 디자인
펩타이드 링커의 신중한 설계가 필수적입니다. 적절한 소수성, 전하, 길이 및 유연성을 갖춘 링커를 선택하면 점도에 미치는 영향을 최소화할 수 있습니다. 예를 들어, 친수성 그룹을 링커에 통합하면 소수성 상호 작용을 줄이고 점도를 낮출 수 있습니다.
제형 최적화
부형제와 완충액 조건의 선택도 ADC 제제의 점도에 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, 계면활성제나 공용매를 첨가하면 표면 장력을 줄이고 응집을 방지하여 점도를 낮추는 데 도움이 될 수 있습니다. 완충액의 pH와 이온 강도를 조정하면 제제 내 정전기 상호 작용에 영향을 미치고 점도를 최적화할 수도 있습니다.
접합 조건
항체와 페이로드가 링커에 접합되는 조건은 ADC 제제의 최종 점도에 영향을 미칠 수 있습니다. 반응 온도, 시간 및 화학량론을 제어하면 최적의 점도를 갖는 균일하고 안정적인 접합체를 보장하는 데 도움이 될 수 있습니다.
결론
펩타이드 링커는 ADC에서 중요한 역할을 하며 ADC 제형의 점도에 대한 영향을 과소평가해서는 안 됩니다. 점도에 영향을 미치는 요인을 이해하고 이를 제어하기 위한 적절한 전략을 사용함으로써 ADC의 제조 가능성, 안정성 및 투여를 향상시킬 수 있습니다.
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참고자료
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