펩타이드 링커는 항체-약물 접합체(ADC)의 세포내 처리에서 중요한 역할을 합니다. ADC는 단클론 항체의 특이성과 소분자 약물의 세포독성을 결합한 표적 치료제의 한 종류입니다. 펩타이드 링커는 항체와 약물 사이의 가교 역할을 하며, 그 특성은 혈류 안정성부터 표적 세포 내부 효능까지 ADC의 전반적인 성능에 큰 영향을 미칩니다.
1. ADC의 일반적인 구조와 기능
ADC는 단일클론항체, 세포독성 약물, 링커의 세 가지 주요 구성요소로 구성됩니다. 이 항체는 암세포나 다른 표적세포의 표면에 과발현되는 항원을 인식하고 특이적으로 결합하도록 설계됐다. ADC가 표적 항원에 결합하면 세포내이입(endocytosis)을 통해 세포에 의해 내부화됩니다. 세포 내부에서 링커가 절단되어 세포독성 약물이 방출되고, 이 약물이 세포에 치명적인 영향을 미칩니다.
펩타이드 링커는 고유한 특성으로 인해 ADC에 널리 사용됩니다. 이는 일반적으로 특정 세포내 효소에 민감하도록 설계될 수 있는 짧은 아미노산 서열로 구성됩니다. 이는 세포 내 원하는 위치에서 약물의 제어된 방출을 허용합니다.
2. ADC 세포내 프로세싱에서 펩타이드 링커의 역할
2.1. 혈류의 안정성
펩타이드 링커의 주요 역할 중 하나는 혈류 내 ADC의 안정성을 보장하는 것입니다. ADC는 표적 세포에 도달하기 전에 표적 항원에 결합할 기회를 갖기 위해 충분한 기간 동안 혈액 내를 순환해야 합니다. 안정적인 링커는 표적 외 독성을 유발할 수 있는 세포독성 약물의 조기 방출을 방지합니다.
펩타이드 링커는 세포외 환경에서 가수분해 및 단백질분해에 저항성을 갖도록 조작될 수 있습니다. 예를 들어, 비천연 아미노산이나 특정 펩타이드 서열을 사용하면 링커의 안정성을 향상시킬 수 있습니다. 당사는 다음과 같은 다양한 ADC용 펩타이드 링커를 제공합니다.DBCO - PEG4 - 산, 안정성을 염두에 두고 설계되었습니다. DBCO 그룹은 항체에 대한 효율적인 접합을 허용하는 반면, PEG4 스페이서는 유연성을 제공하고 혈류에서 ADC의 안정성을 유지하는 데 도움이 됩니다.
2.2. 타겟 배송
펩타이드 링커는 세포독성 약물을 표적 세포의 세포내 환경으로 표적 전달하는 것을 가능하게 합니다. ADC가 세포 표면 항원에 결합하고 내부화되면 펩타이드 링커는 세포내 환경에 노출됩니다. 많은 펩타이드 링커는 카텝신과 같은 특정 리소좀 효소에 의해 절단되도록 설계되었습니다.
카텝신은 많은 암세포의 리소좀에서 고도로 발현되는 프로테아제 계열입니다. Val - Cit(발린 - 시트룰린)과 같은 서열을 포함하는 펩타이드 링커는 카텝신에 의해 특이적으로 인식되고 절단됩니다. 우리의알킨 - Val - Cit - PAB - OH링커는 훌륭한 예입니다. Val - Cit 서열은 카텝신에 의해 절단되고, PAB(p - 아미노벤질) 스페이서는 자가 희생 반응을 거쳐 제어된 방식으로 세포독성 약물을 방출합니다. 이러한 표적 전달 메커니즘은 약물이 표적 세포 내부에서만 방출되도록 하여 표적 외 효과를 최소화합니다.
2.3. 세포내 약물 방출 동역학
펩타이드 링커의 디자인은 세포 내부의 약물 방출 동역학에도 영향을 미칩니다. 다양한 아미노산 서열과 링커 길이는 링커가 얼마나 빨리 절단되고 약물이 방출되는지에 영향을 미칠 수 있습니다. 더 짧은 펩타이드 링커는 더 빠르게 절단되어 약물이 더 빨리 방출될 수 있습니다. 그러나 이는 경우에 따라 조기 석방의 위험을 증가시킬 수도 있습니다.
반면, 더 긴 링커나 더 복잡한 구조를 가진 링커는 약물의 더 지속적인 방출을 제공할 수 있습니다. 우리의MC - Val - Cit - PAB - PNP링커는 안정성과 제어된 릴리스 간의 균형을 제공합니다. MC(말레이미도카프로일) 그룹은 항체에 대한 안정적인 접합을 제공하는 반면 Val - Cit - PAB 서열은 카텝신에 의한 효율적인 절단 및 후속 약물 방출을 허용합니다.
2.4. ADC 활용 및 트래피킹에 대한 영향
펩타이드 링커는 세포 내 ADC의 흡수 및 이동에도 영향을 미칠 수 있습니다. 링커의 존재는 ADC의 전체 크기, 전하 및 형태에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 차례로 세포 표면 수용체 및 내부화 경로와의 상호 작용에 영향을 줄 수 있습니다.
일부 펩타이드 링커는 표적 항원에 대한 결합을 촉진하거나 세포내이입 과정을 촉진함으로써 ADC의 내재화를 향상시킬 수 있습니다. 또한 링커는 세포 내 ADC의 이동에 영향을 주어 약물 방출을 위해 리소좀으로 향하는지 아니면 세포 표면으로 다시 재활용되는지를 결정할 수 있습니다.
3. 펩타이드 링커에 대한 설계 고려 사항
ADC용 펩타이드 링커를 설계할 때 몇 가지 요소를 고려해야 합니다.
3.1. 분열 특이성
앞서 언급한 바와 같이, 펩타이드 링커의 절단 특이성은 표적 약물 방출에 매우 중요합니다. 링커는 암세포의 리소좀 프로테아제와 같이 표적 세포에서 고도로 발현되는 효소에 의해 절단되도록 설계되어야 합니다. 아미노산 서열의 선택과 특정 프로테아제 인식 모티프의 존재에 따라 절단 특이성이 결정될 수 있습니다.
3.2. 친수성 및 소수성
펩타이드 링커의 친수성 또는 소수성은 ADC의 용해도와 안정성에 영향을 미칠 수 있습니다. 너무 소수성인 링커는 ADC의 응집을 유발할 수 있는 반면, 너무 친수성인 링커는 표적 항원에 대한 항체의 결합 친화도를 감소시킬 수 있습니다. 링커 설계 중에 친수성과 소수성 사이의 균형을 달성해야 합니다.
3.3. 접합화학
펩타이드 링커를 항체와 약물에 부착하는 데 사용되는 접합 화학도 중요합니다. 링커는 항체의 생물학적 활성과 약물의 세포독성을 유지하면서 효율적이고 안정적인 접합을 허용해야 합니다. 항체와 약물의 성질에 따라 클릭화학(click chemistry)이나 말레이미드-티올 접합(maleimide-thiol conjugation) 등 다양한 접합 방법을 사용할 수 있다.
4. ADC 공급업체를 위한 펩타이드 링커로서의 당사 제품
ADC용 펩타이드 링커의 선두 공급업체로서 당사는 고객의 다양한 요구를 충족하는 고품질 제품을 제공하기 위해 최선을 다하고 있습니다. 당사의 펩타이드 링커는 최첨단 기술을 사용하여 합성되며 순도, 안정성 및 기능성에 대해 엄격한 테스트를 거쳤습니다.
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참고자료
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