펩티드 링커는 항체 - 약물 컨쥬 게이트 (ADC)에서 결정적인 역할을하며, 이는 혁신적인 클래스의 표적 암 치료법이다. ADC 공급 업체를위한 펩티드 링커로서, 나는 안정성 문제가 ADC의 생산 공정을 어떻게 만들거나 깨뜨릴 수 있는지 직접 보았다. 이 블로그에서는 ADC 생산 중에 펩티드 링커의 안정성 문제를 파헤칩니다.
화학적 불안정성
펩티드 링커의 주요 안정성 문제 중 하나는 화학적 불안정성입니다. 펩티드 링커는 펩티드 결합에 의해 연결된 아미노산으로 구성된다. 이러한 결합은 특히 수성 환경에서 가수 분해에 취약 할 수 있습니다. 가수 분해는 펩티드 결합을 파괴하여 링커의 단편화를 초래한다. 이것은 다른 pH 조건에서 발생할 수 있습니다. 예를 들어, 산성 또는 기본 pH 값에서, 가수 분해 속도는 상당히 증가 할 수있다.
특정 서열이있는 펩티드 링커를 사용하고 있다고 가정 해 봅시다. 생산 공정에 pH가 신중하게 제어되지 않는 단계가 포함되면 가수 분해가 발생할 수 있습니다. 이것은 ADC의 이질적인 혼합물, 일부는 손상되지 않은 링커 및 일부는 조각난 링커를 갖는다. 조각난 링커는 ADC의 약동학 및 효능에 영향을 줄 수 있습니다. 가수 분해 된 링커는 혈류에서 약물을 조기에 방출하여 종양 부위에서 표적 독성 및 효과를 감소시킬 수 있습니다.
효소 분해
생산 환경에 존재하는 효소는 또한 펩티드 링커의 안정성에 위협을 가할 수 있습니다. 단백질과 펩티드를 분해하는 효소 인 프로테아제는 생물학적 시스템의 모든 곳에 있습니다. ADC 생산 동안, 세포 배양 배지 또는 다른 성분에 프로테아제가 포함 된 경우, 펩티드 링커에 작용할 수 있습니다.
예를 들어, 일부 프로테아제는 특정 아미노산 서열에 특이 적이다. 펩티드 링커가 이들 프로테아제의 기질 인 서열을 갖는 경우, 이는 분해 될 것이다. 이 효소 분해는 예측하고 제어하기 어려울 수 있습니다. 소량의 프로테아제조차도 시간이 지남에 따라 상당한 손상을 일으킬 수 있습니다. 결과는 다시 다른 링커 상태와 ADC의 혼합물로 일관되고 효과적인 치료 제품에 이상적이지 않습니다.
산화 스트레스
산화 스트레스는 펩티드 링커의 안정성에 영향을 줄 수있는 또 다른 요인이다. 반응성 산소 종 (ROS)과 같은 산화제는 생산 공정 동안 생성 될 수 있습니다. 이들 산화제는 펩티드 링커에서 아미노산 잔기와 반응 할 수있다.
시스테인과 메티오닌은 특히 산화에 취약하다. 이들 잔기의 산화는 링커의 구조와 기능을 변화시킬 수있다. 예를 들어, 시스테인의 산화는 의도하지 않은 방식으로 이황화 결합을 형성 할 수있다. 이로 인해 링커가 교차 - 링크 또는 형태 집계가 발생할 수 있으며, 이는 ADC의 전체 특성에 영향을 줄 수 있습니다. 응집 된 ADC는 약동학을 변화시키고, 용해도를 감소시키고, 면역 원성을 증가시킬 수있다.
약물 방출 동역학에 미치는 영향
펩티드 링커의 안정성은 ADC의 약물 방출 동역학에 직접 영향을 미친다. 불안정한 링커는 약물을 너무 일찍 또는 너무 늦게 방출 할 수 있습니다. 링커가 가수 분해되거나 조기 분해되는 경우, 약물은 종양에 도달하기 전에 혈류에서 방출됩니다. 이것은 ADC의 효능을 감소시킬뿐만 아니라 전신 독성의 위험을 증가시킵니다.
반면에, 링커가 너무 안정적이면, 약물은 종양 부위에서 매우 느린 속도로 전혀 방출되지 않을 수 있습니다. 이는 ADC가 전체 치료 효과를 발휘하지 못할 수 있음을 의미합니다. ADC가 효과적이 되려면 링커는 혈류에서 안정적이어야하지만 종양 부위에서는 절단 가능합니다. 이 균형은 특히 위에서 언급 한 안정성 문제를 다룰 때 달성하기가 어렵습니다.
안정성을 향상시키기위한 전략
ADC 공급 업체를위한 펩티드 링커로서, 우리는 링커의 안정성을 향상시키기위한 전략을 연구하고 있습니다. 한 가지 방법은 링커의 아미노산 서열을 수정하는 것입니다. 가수 분해, 효소 분해 및 산화에 덜 취약한 아미노산을 선택함으로써 링커의 안정성을 향상시킬 수 있습니다.
또 다른 전략은 보호 그룹을 사용하는 것입니다. 예를 들어, 우리는 주변 환경에서 링커의 취약한 부분을 보호하는 그룹을 추가 할 수 있습니다. 이렇게하면 링커의 조기 절단 또는 변형을 방지 할 수 있습니다.
우리는 또한 생산 조건에주의를 기울입니다. pH, 온도 및 효소 및 산화제의 존재를 제어하는 것이 중요합니다. 이러한 조건을 최적화함으로써 펩티드 링커의 안정성 문제를 최소화 할 수 있습니다.
우리의 제품 제공
우리는 ADC를위한 다양한 고품질 펩티드 링커를 제공합니다. 예를 들어, 우리DBCO -PEG4- NHS 에스테르우수한 안정성과 반응성을 갖도록 설계되었습니다. 그것은 항체에 대한 약물의 효율적인 공액에 사용될 수있다. DBCO 그룹은 링커와 항체 또는 약물 사이에 안정적인 결합을 형성하는 빠르고 구체적인 방법 인 클릭 화학 반응을 허용합니다.
우리의MC -VAL -CIT -PAB -PNP우물 - 연구 된 펩티드 링커입니다. 그것은 종양 부위의 프로테아제에 의해 절단 될 수있는 특정 서열을 가지고 있으며, 혈류에서 안정적으로 남아있다. 이것은 약물이 적절한 장소와 시간에 방출되도록합니다.
그만큼Alkyne -Val -CIT -PAB -OH또 다른 옵션입니다. Alkyne Group은 추가 컨쥬 게이션을위한 핸들을 제공하고 Val -CIT -PAB 서열은 제어 약물 방출을 위해 설계되었습니다.
결론
ADC 생산 동안 펩티드 링커의 안정성 문제는 복잡하고 다면적이다. 화학적 불안정성, 효소 분해 및 산화 스트레스는 모두 ADC의 품질과 효능에 중대한 영향을 미칠 수 있습니다. 그러나 올바른 전략과 고품질 펩티드 링커를 사용하면 이러한 문제를 관리 할 수 있습니다.
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참조
- Carter, PJ, & Senter, PD (2008). 항체 - 암 요법을위한 약물 컨쥬 게이트. Cancer Journal, 14 (3), 154-169.
- Shen, BQ, Rader, C., Liu, X., Lau, W., Kenny, C., Hay, M., & Mani, NS (2012). 컨쥬 게이션 부위는 항체 - 약물 접합체의 생체 내 안정성 및 치료 활성을 조절한다. 자연 생명 공학, 30 (2), 184-189.